De Bruyne začal svoju kariéru v rodnom klube KVV Drongen v roku 1997. O dva roky neskôr sa pripojil k Gentu av roku 2005 sa presťahoval do Genku. De Bruyne pokračoval vo svojom rozvoji v mládežníckom nastavení a za svoj pokrok bol odmenený povýšením do prvého tímu v roku 2008. Z rozhovoru s jeho mládežníckym klubom vyšlo najavo, že De Bruyne bol fanúšikom Liverpoolu a obdivovateľom Michaela Owena. De Bruyne debutoval v prvom tíme za Genk po porážke 3:0 v Charleroi 9. mája 2009. Po etablovaní sa v tíme v nasledujúcej sezóne 7. februára 2010 strelil De Bruyne svoj prvý gól za klub, ktorý zabezpečil všetky tri body pre Genk za víťazstvo 1:0 proti Standard Liège. Počas sezóny 2010/11 strelil päť gólov a pridal 16 asistencií v 32 ligových zápasoch, keď bol Genk po tretíkrát korunovaný za belgického šampióna. 29. októbra 2011 zaznamenal De Bruyne svoj prvý hetrik za Genk proti Club Brugge, ktorý skončil víťazstvom Genku 5:4. 28. januára 2012 De Bruyne skóroval proti OH Leuven pri výhre 5-0. 18. februára 2012 strelil De Bruyne svoj prvý gól späť v Genku po jeho dohodnutom prestupe do Chelsea a tiež asistoval pri ďalšom góle pri výhre 1:2 vonku proti Mons. De Bruyne ukončil sezónu víťazstvom 3:1 nad Gentom. Ligové ťaženie ukončil s ôsmimi gólmi z 28 zápasov. Následne mal neúspešnú časť svojej kariéry v Chelsea a prestúpil do Wolfsburgu. Vo Wolfsburgu sa mu darilo a prestúpil teda do Manchestru City FC kde aktuálne hráva v základnej zostave a darí sa mu strieľať ale aj nahrávať na góly. Doteraz odohral už 392 zápasov a podarilo sa mu skórovať 96-krát.